焚烧元朝的华丽宫阙，"留七日，转略往辽阳"，最后进攻曾派兵帮助元朝镇压起义的高丽。西路军由白不信、大刀敖、李喜喜等率领，于龙凤三年西进关中，增援李武、崔德。十月，攻下兴元，北上凤翔，因为遭到察罕帖木儿、李思齐的袭击，又转攻四川。不久，进兵秦陇，占据巩昌(今甘肃陇西)。第二年二月，白不信再攻风翔，因遭元军内外夹击而失败。四月，元军又攻巩昌，李喜喜退人四川。

大宋红巾军"风驰电激"，横扫中原和北方广大地区，把元朝的主要兵力吸引在北方，有力地掩护了南方农民军的发展。徐寿辉的天完红巾军，在治平五年(1355年)正月击败元朝威顺王宽彻普化后，连克襄阳、中兴(治湖北荆州市荆州区)、武昌、汉阳等地，俘杀威顺王子歹帖木儿，取得辉煌战果。元廷命太不花为湖广行省左丞相，总兵湖广，调军镇压。红巾军顽强战斗，又先后攻克岳州(治今湖南岳阳)、饶州等地。第二年正月，徐寿辉迁都汉阳，改元太平，以倪文俊为丞相。天完政权重建后，继续分兵四出，占领区由湖北扩大到湖南、江西、浙江、安徽等地。太平二年(1357年)春，明玉珍又率领一支军队溯江而上，占据川蜀诸郡。

张士诚在高邮之战后，势力也迅速壮大。当时长江南岸的常州、无锡及平江附近"盗贼"群起，局势动荡不安。元廷急于扑灭江北的张士诚，至正十五年(1355年)四月诏翰林待制乌马儿、集贤待制孙扔前往高邮招抚。张士诚不为所动，反将孙捞"拘之他室"，"肆其凌辱"。五月，令其弟张士德率兵由通州(今江苏南通)渡江南下，于翌年正月攻占常熟，二月进克江南的重要城镇平江，改平江路为隆平府。张士诚遂自高邮徙居隆平，改称周王，以承天寺为宫室，任命阴阳术士李行素为丞相，张士德为平章，李伯异为司徒，潘元明、蒋辉为左后丞，史文炳为同知枢密院事，周仁为隆平府太守。孙捞与张士诚部将张茂先合谋，暗中派人赴扬州找元镇南王孛罗不花，"约目进兵复高邮"，谋泄被杀。昆山、嘉定、崇明、松江等地的元军相继投降，无锡、常州、湖州等地也先后被攻克。七月，杭州又被攻占。至此，浙西这个富庶的鱼米之乡的大部分地区已被张士诚占领，使元朝在经济上受到沉重的打击。几支农民军大举出击，特别是大宋红巾军三路北伐，把元朝官军打得晕头转向，狼狈不堪，使他们无暇顾及刚刚崛起于东南的朱元璋。而小明王、徐寿辉、张士诚的队伍，一支在北，一支在西，一支在东，又恰好为朱元璋构成三面屏障，把元军的主力挡在外面，这对朱元璋更是十分有利。不过，就江南行中书省政权周围的形势来说，朱元璋的处境却不那么乐观。当时，应天的东面，张士诚已据有平江、常州和浙西地区，西面的徐寿辉也已把势力扩展到池州。这两支队伍虽然同朱元璋一样，都是为反抗元朝的残暴统治而揭竿起义的，但他们属于不同的派系，彼此互不统辖，各自为战。起义初期，面对元朝的血腥镇压，他们共同进行顽强的抵抗，形成"势相联结"的局面。高邮之战后，外敌进攻的压力减轻了，他们身上那种农民小生产者和小私有者固有的分散性和狭隘性便明显地暴露出来，彼此都准备用武力兼并对方。除了张士诚和徐寿辉，应天的周围还有不少元朝的官军和地主武装，"元将定定扼镇江，别不花、杨仲英屯宁国，青衣军张明鉴据扬州，八思尔不花驻徽州，石抹宜孙守处州(治今浙江丽水)，其弟厚孙守婺州(治今浙江金华)，宋伯颜不花守衢州(治今浙江衢州)"。此时的朱元璋，仅据有西起滁州到芜湖，东起句容到溧阳的一小块地盘，"地狭粮少"，兵力不强，四面受敌，弄不好，随时有被消灭的危险。

面对这一形势，朱元璋决定迅速攻占应天周围的重要军事据点，以确保应天的安全，巩固江南行省政权，然后再谋求向外发展。攻占应天的当月，即龙凤二年(1356年)三月，他任命徐达为大将军，率汤和、张德麟、廖永安等统兵进攻镇江。镇江是长江下游的军事重镇，应天东面的门户，一旦落到张士诚手里，他逆江而上，便可直捣应天，所以非抢先攻占不可。经过一场激战，元军守将段武和平章定定战死，苗军元帅杨完者弃城出逃。徐达带兵自仁和门人城，旋即分兵攻占金坛、丹阳等县，从而阻止了张士诚来自东面的威胁。六月，朱元璋又命邓愈率邵成、汤昌等带兵攻占广德，以保障应天东南面的安全。接着朱元璋派儒士杨宪，携带他的亲笔信去与张士诚通好，希望同他建立"睦邻守国"的关系，然后腾出手来夺占其他战略要地。信中说：

近闻足下兵由通州，遂有吴郡。昔隗嚣据天水以称雄，今足下据姑苏以自王，吾深为足下喜。吾与足下东西境也，睦邻守国，保境息民，古人所贵，吾甚慕焉。自今以后，通使往来，毋惑于交构之言以生边衅。
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隗嚣是天水成纪(今甘肃秦安)人，王莽末年为当地豪强拥立，据有天水等郡。他曾依附刘玄，后来又自称西州上将军，建武九年(公元33年)被汉军打败，忧愤而死。张士诚见信中把他比作隗嚣，心里很不痛快，扣住杨宪不放，并暗中派人诱降徐达手下的将官陈保二。陈保二是常州奔牛坝人，原是地主武装黄包头军的头目，后来在镇江投降徐达。由于徐达手下的将官向他勒索过财物，心中愤恨不平，裹胁詹、李两个将官，叛降张士诚。张士诚命他率领水军攻打镇江。陈保二在龙潭(在今江苏句容县北)被徐达击败，张±诚又派兵攻占宜兴，打死了朱元璋的守将耿君用。这样，朱元璋不得不继续对张士诚进行战争。得知张±诚进攻镇江的消息，他派人告谕徐达："张士诚起于负贩，谲诈多端，今来寇镇江，是其交已变，当速出兵攻昆陵(古县名，治今江苏常州)，先机进取，沮其诈谋。"徐达与汤和带兵进围常州，因兵力不足，久攻不下。朱元璋令自"元帅徐达以下俱降一秩"以示惩罚，并派兵三万，前往助攻。九月，张士诚担心常州守军抵挡不住，也派几万军队赴援。徐达闻讯，决定用计智取。他派出一支精兵埋伏在离城十八里的地方，自己亲督大军迎敌。两军交锋后，徐达令部将王均用率铁骑横冲敌阵，张士诚军队阵势大乱，策马反走，结果遭到伏兵的截击，惨遭失败，他的部下张、汤二将当了俘虏。张士诚这才知道朱元璋的实力不可小看，十月初忙派孙君寿带着他的书信到应天求和，表示"省已知过，愿与讲和，以解困厄"，并岁输粮二十万石、黄金五百两、白金(白银)三百斤。朱元璋要他归还使者和俘去的将校，并岁输粮五十万石。张士诚觉得要价太高，没有答应。十月，朱元璋提升亲侄朱文正为枢密院同佥，命其与徐达、汤和共率大军攻打常州，向张士诚发动更大规模的攻势。第二年即龙凤三年(1357年)上半年，耿君用之子耿炳文攻占长兴，朱文正、徐达、常遇春、廖永安等攻占常州，张鉴、何文正攻占泰兴，赵继祖，郭天禄、吴良等攻占江阴。长兴和江阴是两个军事要地，"长兴据太湖口，陆走广德诸郡；江阴枕大江，扼姑苏、通州济渡之处。得长兴，则士诚步骑不敢出广德，窥宣、歙；得江阴，则士诚舟师不敢溯大江，上金(金山，在镇江西北面的江中)、焦(焦山，在镇江东北面的江中)"。朱元璋命耿炳文守长兴，吴良、吴祯兄弟守江阴。张士诚西犯的门路被堵死，已处于被动的劣势地位。龙凤三年七月，徐达又率兵取宜兴，并令先锋赵德胜攻常熟。常熟位于平江之北，与江北的通州相距不远，是张士诚借以联络江北淮东和江南浙西地区的重要据点，由张士诚的弟弟张士德亲自领兵镇守。张士德小字九六，"善战有谋，能得士心，浙西地皆其所略定"。徐达叮嘱赵德胜："张九六狡而善斗，若使之胜，则其锋愈不可当，惟宜以计取之"赵德胜在常熟虞山西北的湖桥埋下伏兵，再亲自带兵进逼城下。张士德迎战失利，退却中被湖桥的伏兵打个措手不及，坐骑跌倒受俘，被解送应天。朱元璋大喜，说："张士诚谋主士德，其人智勇，被我擒之。张氏之事，成败可知矣!"对张士德优礼备至，准备借助他来招降张士诚。二年后，张士诚部将吕珍在太湖俘获朱元璋的骁将廖永安，张士诚母亲叫张士诚以岁输粮十万石、布一万匹，与朱元璋结盟为条件，用廖永安换回张士德，遭到朱元璋的拒绝。张士德在应天也拒不投降，并暗中给张士诚捎信，要他投降元朝，后来绝食而死。廖永安被张士诚囚禁八年，也死于狱中。张士诚在西线一再遭到朱元璋的进攻，屡吃败仗，在东线先后派兵攻打嘉兴、杭州，又被杨完者击败，就听从亲兄弟的劝告，在八月间投降元朝，元朝授予他太尉的官职。在夺取应天东面军事要地的同时，朱元璋还分兵争夺南面和西面的战略要地。龙凤二年底，宁国路地主武装、长枪军元帅谢国玺进犯广德，邓愈率兵反击，俘获谢国玺的部将武世荣及士卒千余人，不久又分兵进取武康(今浙江德清)、安吉等县。朱元璋于是决计夺取宁国，因为宁国是应天的南大门，如果长期被元军占领，或者落到徐寿辉手里，不仅敌人随时可以进窥应天，而且他出击东南、夺取浙江的门路也将被堵死。第二年四月，他命令徐达、常遇春向宁国进兵。宁国城小而坚，元军重兵驻守。谢国玺因为刚在广德吃了败仗，心有余悸，弃城逃遁，但守将别不花、杨仲英、朱亮祖等闭城拒守，徐达等久攻不下。在一次战斗中，朱亮祖突围冲杀，常遇春率兵迎战，还被流矢射中。朱元璋得到消息，亲到宁国督师，他下令建造飞车，车前遮以竹编，抵挡敌方矢石的攻击。然后令军士驾着飞车，数道并进，发起强攻，自己亲披铠甲，临阵督战。杨仲英等眼看支持不住，开门请降。徐达等率兵进城，生俘朱亮祖，得军±十余万，马二千余匹。接着，邓愈、胡大海等又挥师南下，相继攻占绩溪、徽州、休宁、黔县和婺源，为日后向浙东进军打开了通道。

在攻打皖南地区时，邓愈听说徽州名儒朱升很有学问，向朱元璋作了推荐。朱升是休宁人，后来移居徽州，幼年跟随当时著名学者陈栎学习朱子之说，至正四年(1344年)登乡贡进士第二名，后出任池州学正，秩满南还，隐居在家乡石门山，闭户著述不辍。朱元璋也早听说朱升的名声，龙凤三年(1357年)四月，就仿效刘备亲顾茅庐的做法，"微服从连岭出石门，亲临其室"，向他请教夺取天下的计策。朱升被他的诚意感动，答说："高筑墙，广积粮，缓称王。"意思是要他抓紧练兵，巩固后方；发展生产，